Schizofrenia
e nucleo MD del talamo
GIOVANNI ROSSI
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXIII – 21 marzo 2026.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La psicosi schizofrenica è
la più grave alterazione psicotica che si incontra nella pratica psichiatrica
e, sebbene i progressi compiuti nel trattamento abbiano migliorato il decorso e
la prognosi per una buona percentuale di casi, continua a costituire una sfida
per la psichiatria e le neuroscienze. La decisiva importanza dell’ereditarietà
nell’eziopatogenesi, la definizione di alcuni meccanismi molecolari all’origine
dei sintomi principali e i nuovi approcci sperimentali hanno contribuito a
delineare un quadro più chiaro dei problemi da affrontare con metodi
sperimentali. Un problema di difficilissima risoluzione rimane lo studio dei
processi mentali alterati nei modelli sperimentali, perché non si possono
riprodurre le strutture e le dinamiche del pensiero umano.
Tuttavia, di recente si è
raggiunto un accordo circa l’alterazione di un meccanismo cognitivo semplice,
che si ritiene possa spiegare, se non la “paralogica”
dei deliri destrutturati, almeno perché la cognizione sembra perdere la
spontanea organizzazione per classi concettuali e nessi logici elementari
nell’endofenotipo cerebrale schizofrenico: è alterato il meccanismo automatico
di aggiornamento di quelle strutture noetiche che corrispondono alle
convinzioni, alle credenze, ai paradigmi di giudizio, e che sono rese con il
vocabolo inglese “belief”.
Questa alterazione della
capacità automatica del cervello umano di integrare nuove informazioni,
elaborando sintesi aggiornate e adattate alla circostanza (belief
updating), si ritiene che nella schizofrenia
costituisca la base cognitiva del delirio. I sostrati neurali sottostanti
questo aggiornamento di strutture cognitive di riferimento non sono noti, e in
parte ciò è dovuto alla mancanza di modelli animali adeguati, con la
conseguente impossibilità di ricavare informazioni mediante la lettura
comportamentale, ossia una decodifica comparata, come si fa per i sintomi
emozionali.
Tingting Zhou e colleghi
hanno generato un topo portatore di una mutazione puntiforme associata alla
schizofrenia e hanno realizzato le condizioni sperimentali ideali per studiarne
il difetto cognitivo-comportamentale e la sua base neurofisiopatologica cerebrale.
Le strategie di scelta di questi topi, messi a confronto con roditori a
genotipo normale, rivelavano una difficoltà associata al mancato aggiornamento
dinamico del valore in gioco nelle prove, ossia un difetto schematicamente
simile a quello della cognizione schizofrenica. Il deficit comportamentale era
associato alla riduzione di attività del nucleo mediodorsale del talamo.
(Zhou T.
et al., Reduced mediodorsal thalamus activity underlies aberrant belief
dynamics in a genetic mouse model of schizophrenia. Nature Neuroscience – Epub ahead of print doi:
10.1038/s41593-026-02237-9, 2026).
La provenienza degli autori è la seguente: Yang Tan Collective at MIT and K. Lisa Yang and
Hock E. Tan Center for Molecular Therapeutics in Neuroscience, Massachusetts
Institute of Technology, Cambridge, MA (USA); McGovern Institute for Brain
Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA (USA); Department
of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology,
Cambridge, MA (USA); Stanley
Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge,
MA (USA); (USA); (USA); Department
of Neuroscience, Tufts University School of Medicine, Medford, MA (USA); Department
of Neuroscience, Brown University, Providence, RI (USA).
La disfunzione dei recettori del
glutammato NMDA (N-metil-D-aspartato) è stata
implicata nella fisiopatologia della schizofrenia e dei disturbi dello spettro
dell’autismo (ASD). In particolare, si studiano come modelli della
fisiopatologia cerebrale topi mutanti eterozigoti portatori della mutazione
C456Y di Grin2b, un gene di rischio ad alta affidabilità, codificante la
subunità GluN2B dei recettori NMDA del glutammato, la cui importanza per la
cognizione è nota fin dai primi esperimenti che, ingegnerizzandone le subunità,
crearono i cosiddetti “topi cervelloni”. Lo scorso gennaio Zohreh Farsi e
colleghi coordinati da Morgan Sheng hanno pubblicato uno studio in cui si
rileva che nei topi mutanti Grin2b c’è alterazione della neurogenesi
ippocampale, oltre che uno splicing mRNA aberrante[1].
Tingting
Zhou e colleghi hanno generato un topo portatore di una mutazione puntiforme in
Grin2a associata alla schizofrenia (Grin2aY700X+/-)
e hanno sviluppato un compito di foraggiamento tracciabile in termini computazionali
per valutare nei topi le strategie decisionali guidate da ciò che il topo
crede. I topi Grin2aY700X+/- avevano prestazioni inferiori rispetto
a quelli a genotipo normale allevati come loro compagni di cucciolata (littermates); tale difetto prestazionale è stato
ricondotto dagli autori dello studio a stati cognitivi instabili, dovuti
a una rappresentazione dei valori del compito dinamico disturbata per
interferenza del “rumore” sul segnale.
Tingting
Zhou e colleghi hanno dimostrato che i neuroni del nucleo mediodorsale
del talamo dei topi a genotipo naturale codificano i valori del compito
dinamico e gli stati funzionali cognitivi. Proprio i neuroni del nucleo
mediodorsale del talamo dei mutanti Grin2aY700X+/- sono
ipofunzionanti e, quindi, si candidano a principali responsabili del deficit di
prestazione decisionale dipendente dall’elaborazione adattativa ai valori
varianti del compito.
Per
verificare la fondatezza di questa deduzione, i ricercatori hanno prodotto
l’inibizione optogenetica dei neuroni del nucleo mediodorsale del talamo
nei topi a genotipo naturale. Il risultato è stato una “fenocopia”,
ossia una riproduzione del fenotipo comportamentale, dei topi Grin2aY700X+/-.
Un’ulteriore conferma della responsabilità di questi neuroni talamici nel causare
il “difetto di aggiornamento”, si è avuta accrescendo nei topi Grin2aY700X+/-
l’attività del nucleo mediodorsale: le prestazioni sono diventate
sostanzialmente identiche a quelle dei roditori normali di controllo.
Considerando
l’insieme dei risultati di questa sperimentazione, per il cui dettaglio si
rinvia al testo integrale dello studio originale, Zhou e colleghi concludono
che il nucleo mediodorsale del talamo si può considerare un “nodo
chiave” della disfunzione cognitiva della schizofrenia e un potenziale
bersaglio per nuove terapie.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-21 marzo 2026
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organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1]
Farsi Z. et al., Aberrant mRNA splicing and impaired hippocampal
neurogenesis in Grin2b mutant mice. iScience
29 (2): 114700, Jan. 15, 2026.